[딜사이트 유범종, 최광석, 최령 기자] 삼성바이오에피스가 유럽연합 집행위원회(EC)로부터 아일리아(Eylea) 바이오시밀러 '오퓨비즈TM(OpuvizTM, 프로젝트명 SB15, 성분명 애플리버셉트)'의 품목 허가를 최종 획득했다고 19일 밝혔다. 삼성바이오에피스는 기존의 안과질환 치료제인 바이우비즈 TM(ByoovizTM, 루센티스 바이오시밀러, 프로젝트명 SB11, 성분명 라니비주맙)에 이어 오퓨비즈까지 안과질환 치료제 포트폴리오를 보다 확장할 수 있게 됐다. 오퓨비즈는 삼성바이오에피스가 바이우비즈에 이어 두 번째로 개발한 안과질환 치료제로 지난 9월 유럽 의약품청(EMA) 산하 약물사용 자문 위원회(CHMP)로부터 품목 허가 '긍정의견(positive opinion)'을 획득한 후 약 2개월 만에 최종 품목 허가가 이뤄졌다. 오퓨비즈의 오리지널 의약품인 아일리아는 미국 리제네론(Regeneron)이 개발한 습성 연령관련 황반변성 등의 안과질환 치료제로 혈관내피 생성인자(VEGF)에 결합해 신생혈관 형성을 억제하는 것을 기전으로 하고 있으며, 연간 글로벌 매출 규모는 약 12조원에 달한다.

◆대웅제약, 경구용 비만 신약 물질 특허 출원

대웅제약이 GLP-1 수용체와 GIP 수용체에 작용하는 '이중 작용제' 신약 물질을 발굴하고 국내 특허 출원을 마쳤다고 19일 밝혔다. 이번에 발굴한 비만 치료제 후보 물질은 '식욕 억제'와 '지방 연소'를 동시에 가능하게 해 체중 감량 효과를 극대화할 수 있을 것으로 기대된다. GLP-1과 GIP는 혈당과 체중을 조절하는 데 중요한 역할을 하는 호르몬이다. GLP-1은 췌장에서 인슐린 분비를 촉진해 혈당 상승을 막고 뇌에 작용해 식욕을 억제하고 포만감을 느끼게 한다. GIP는 인슐린 분비를 도우면서 동시에 지방 에너지 소비를 촉진해 지방 대사를 돕는 역할을 한다. GIP 수용체 작용제(이하 GIP 작용제)는 위장 운동에 거의 영향을 미치지 않아 GLP-1 작용제와 병용했을 때 이러한 이상 반응을 완화할 수 있다. 대웅제약은 이번 물질 특허 출원으로 자사의 신약 후보 물질을 보호할 수 있게 됨과 더불어 국제 특허 출원 및 상업화 추진에도 적극 나설 예정이다. 또 영장류 효력 시험을 포함한 추가 연구를 병행하는 한편 공동 개발 및 라이선싱 아웃 등 다양한 협업 가능성을 고려해 파트너십 협상도 적극적으로 추진할 계획이다.

◆강스템바이오텍 "컨소시엄 구축 통한 반복투여 임상 추진"

강스템바이오텍이 아토피 치료제 '퓨어스템-에이디주'의 글로벌 진출을 위해 해외파트너사 뿐만 아니라 국내 파트너사 또한 탐색 중이라고 19일 밝혔다. 회사는 퓨어스템-에이디주의 국내·외 반복투여 임상 진행 및 공동개발 등을 목표로 파트너사를 선정해 컨소시엄 구축 등 다양한 형태의 개발전략을 전개 중이라고 전했다. 회사는 주요 특허 기술 및 제조 노하우, 임상시험 경험 등을 기반으로 아토피 치료제 사업에 대한 주도권을 잡고 국내 신규 파트너사를 검토하고 있다. 특히 파트너사와 공동개발 형식의 컨소시엄 구축 등을 통해 자금 등을 확보하여 퓨어스템-에이디주의 반복투여 임상시험을 비롯한 추가 연구개발을 이어나갈 계획이다. 강스템바이오텍은 지난 2월 종료된 퓨어스템-에이디주의 단회투여 3상 임상시험결과보고서(CSR)를 통해 특정 연령대의 시험약군에서 위약군 대비 통계적 유의성이 달성됨을 확인했으며 시뮬레이션을 통해 단회투여로도 16주차 이후 통계적 유의성을 달성할 수 있음을 확인했다고 설명했다. 

◆SK바이오팜, 한국원자력의학원과 국내 최초 공동연구 계약 체결

SK바이오팜이 한국원자력의학원과 악티늄-225(Ac-225) 기반의 방사성의약품(RPT) 공동연구 계약을 체결했다고 19일 밝혔다. 한국원자력의학원이 공동연구 계약을 맺은 것은 국내 최초이며 이번 계약을 통해 양사는 방사성의약품 기반의 혁신적인 전임상 후보물질을 1건 이상 도출하고 새로운 암 치료 타깃에 대한 유효물질을 발굴할 계획이다. 악티늄-225는 강력한 알파 입자를 방출해 암세포를 선택적으로 파괴하는 효과를 지닌 방사성 동위원소로 차세대 암 치료제 개발의 핵심 물질로 주목받고 있다. 이번 공동연구를 통해 SK바이오팜은 2027년 임상허가계획(IND)을 제출할 예정이며 방사성의약품 개발 초기 단계의 경쟁 우위를 선점할 예정이다. 이번 공동연구 계약은 단순한 위탁이 아닌 양사가 책임을 공유하며 혁신적인 신약 후보물질을 발굴하는 방식으로 진행된다. SK바이오팜은 방사성의약품 연구개발에 필요한 각종 허가와 전문 인력 및 시설과 장비 인프라를 보유한 한국원자력의학원과의 긴밀한 협력으로 방사성의약품 신약 개발에 소요되는 시간과 비용을 절감할 수 있다. 

◆뉴로보 파마슈티컬스, '메타비아(MetaVia)'로 사명 변경

동아에스티의 자회사 뉴로보 파마슈티컬스(NeuroBo Pharmaceuticals)는 오는 29일 '메타비아(MetaVia)'로 사명을 변경한다고 19일 밝혔다. 메타비아는 Cardiometabolic(심장 대사) 질환 치료를 통해 인류의 건강에 이바지한다는 의미를 담아 Cardiometabolic의 'meta'와 '~을 통해'라는 뜻의 'Via'를 합성해 지어졌다. 2017년 뉴로보 파마슈티컬스는 신경계 질환 치료제 개발에 중점을 두고 'Neuro(신경계)'와 'Biotechnology(생명공학)'를 합성해 설립됐다. 현재는 심장 대사 질환 치료제 개발에 집중하고 있으며 이에 맞춰 정체성을 반영하고 공고히 하고자 사명을 변경했다. 메타비아는 비만치료제 'DA-1726'의 글로벌 1상 임상시험 파트2, 대사이상 관련 지방간염(MASH) 치료제 'DA-1241' 글로벌 2상 파트1, 파트2를 진행하고 있다. DA-1726은 옥신토모듈린 유사체(Oxyntomodulin analogue) 계열의 비만치료제로 개발 중인 신약 후보물질이다. GLP-1 수용체와 글루카곤(Glucagon) 수용체에 동시에 작용해 식욕억제와 인슐린 분비 촉진 및 말초에서 기초대사량을 증가시켜 궁극적으로 체중 감소와 혈당 조절을 유도한다.

◆진매트릭스, A형간염 백신 'GMAI-02' 1상 IND 신청

진매트릭스가 A형간염 백신 'GMAI-02'에 대한 국내 1상 임상시험시험계획승인서(IND)를 식품의약품안전처에 제출했다고 19일 밝혔다. GMAI-02 백신은 바이러스 균주부터 백신 원액까지의 전과정을 진매트릭스가 자체 연구개발해 생산한 제품으로 국산 A형간염 백신이 임상 단계에 진입하는 첫 사례다. 이번 1상 임상시험은 A형간염 병력과 백신 접종력이 없는 19세에서 55세 사이의 건강한 성인 남성을 대상으로 진행된다. GMAI-02를 투여하는 시험군과 대조군으로 나뉘어 진행되며 이는 투여하는 용량에 따라 저용량군과 고용량군 2개 코호트로 분류된다. 6개월 간격으로 GMAI-02를 총 2회 접종하고 2차 접종 이후 6개월간의 추적 관찰을 통해 안전성, 내약성 및 면역원성을 비교 평가하는 방식이다. 진매트릭스는 앞서 비임상 시험을 통해 GMAI-02 백신의 안전성과 유효성을 입증했다. 비임상 안전성 시험에서는 백신과 관련된 중대한 이상 사례가 발생하지 않았으며 시험동물 접종 결과 A형간염 바이러스에 대한 항체가가 기존 상용 백신 대비 약 1.6배 높은 결과를 보여 우수한 효과를 증명했다. 감염방어시험에서도 대조 백신에 비해 동등 이상의 바이러스 방어효력이 확인됐다는 게 회사의 설명이다.

◆HLB파나진, 'PNA클램프' 중국 특허 등록

HLB파나진이 중국 특허청에 독자 개발 기술인 'PNA클램프(PNAClamp)'와 관련한 특허 등록을 완료했다고 19일 밝혔다. PNA클램프는 PNA(인공 DNA)의 강한 결합력을 이용해 차제 개발한 중합효소연쇄반응(PCR) 기술로 정상적인 DNA에 상보적으로 결합하는 PNA 클램핑 프로브(탐색자)를 첨가해 정상 DNA는 증폭시키지 않고 돌연변이 DNA만 선택적으로 증폭해 검출한다. 이런 특징으로 포르말린 고정 조직·흉수·세포검사 샘플 등 다양한 검체에 적용 가능하고, 다중의 검출 프로브와 증폭 억제 프로브를 이용해 돌연변이가 생긴 표적이 극미량(0.01%)이어도 단기간에 다중 표적 핵산 검출이 가능하다. HLB파나진은 이번 특허 등록을 통해 중국 시장 진출의 발판이 마련됐다고 판단하고 있다. 회사는 현재 중국 유수 업체와 PNA 소재 및 PNA 기반 진단키트에 대한 협업을 논의하고 있다. 중국은 분자진단 시장 규모와 3조5000억원에 이른다. HLB파나진은 올해 수익성 개선에 성공한 만큼 앞으로 해외 진출 가속화를 통한 매출 성장을 꾀한다는 전략이다. 회사는 바이오스퀘어의 퀀텀닷(QD·양자점) 기술이 적용돼 높은 정밀도를 구현한 인플루엔자 A/B, 코로나 진단기기 등 호흡기 진단제품도 확보해 이미 올 겨울 독감과 코로나19 및 기타 질환에 대한 진단시약 판매 준비도 마친 상태다.

◆셀트리온, 美 학회서 악템라·프롤리아 바이오시밀러 3상 결과 발표

셀트리온이 2024 미국류마티스학회 연례회의(ACR)에서 악템라(ACTEMRA, 성분명 토실리주맙) 바이오시밀러 'CT-P47'과 프롤리아(PROLIA, 성분명 데노수맙) 바이오시밀러 'CT-P41'의 글로벌 3상 임상시험 데이터를 추가로 공개했다고 19일 밝혔다. 미국류마티스학회는 전 세계 최대 류마티스학회 중 하나다. 셀트리온은 회의 3일차에 CT-P47 3상 임상시험 52주 데이터를 포스터로 최초 공개하고 5일차에는 CT-P41 3상 최종 결과를 구연 발표로 면역원성 관련 사후 분석 결과를 포스터 발표로 각각 발표했다. 먼저 셀트리온은 류마티스 관절염(RA) 환자 471명을 대상으로 진행한 CT-P47 글로벌 3상 52주 결과를 통해 CT-P47 교체 투여(switching) 환자군서 유효성을 입증했다. 아울러 셀트리온은 CT-P41의 3상 결과와 사후 분석 데이터를 추가로 공개했다. 먼저 폐경 후 골다공증이 있는 여성 환자 479명을 대상으로 진행한 78주 평가 결과에 따르면 CT-P41과 오리지널 의약품 투여군 간의 1차 유효성 평가지표는 동등성 기준에 부합했다. 오리지널 의약품 투여 후 52주차에 CT-P41로 교체 투여한 환자군과 CT-P41 및 오리지널 의약품 유지군에서도 78주차까지 유효성과 안전성에서 유사성을 확인했다고 밝혔다.

◆메디톡스 관계사 '리비옴', 염증성장질환 치료 신약 'LIV001' 유럽 1b상 승인

메디톡스 관계사 '리비옴'이 유럽의약품감독국(EMA)으로부터 차세대 마이크로바이옴 치료제 'LIV001'의 유럽 1b상 임상시험 승인을 받았다고 19일 밝혔다. 대표적 난치성 면역질환인 염증성장질환을 적응증으로 하는 'LIV001'은 리비옴이 자체 개발한 미생물 엔지니어링 플랫폼 'eLBP®' 기술이 적용된 경구형 생균 치료제로 유전자 에디팅을 통해 면역 조절 효능이 있는 펩타이드 VIP 유전자를 발현하여 치료 효과를 높일 수 있도록 개발됐다. 염증성장질환은 반복적인 재발, 장기 투약에 따른 부작용 등으로 인해 보다 안전하고 효과적인 신약 개발이 필요한 질병이다. 'LIV001'은 안전성이 우수하다고 알려진 마이크로바이옴 치료제에 유전자치료제 기술을 융합해 치료 효과를 극대화한 미생물유전자치료제로 기존 치료제보다 개선된 안전성과 약효를 기대하고 있다. 리비옴은 이번 1b상을 통해 유럽에서 다국가 임상을 진행한다. 경·중등도 활동성 궤양성대장염 성인 환자를 대상으로 약물 안전성 및 탐색적 효력평가지표 등을 관찰하고 이후 해당 임상 결과를 바탕으로 검증 데이터를 확보해 약물 유효성 확증을 위한 글로벌 2상 설계에 반영할 계획이다.

◆한미약품, '제5회 한미약품 협력업체 멘토십 프로그램' 성료

한미약품이 서울 송파구 한미약품 본사에서 '제5회 한미약품 협력업체 멘토십 프로그램'을 열고 협력사들과 동반 성장을 위한 상생 경영을 다짐했다고 19일 밝혔다. 이번 멘토십 프로그램에는 한미약품의 원자재 협력업체 39개사 관계자 50여명이 참석하고 '국내외 제약 협력업체의 온실가스 감축방안' '의약품 원료 및 자재와 제품 품질의 상호 연관성' 등 2개 주제의 강의를 듣고 업무 현장에 실제 적용할 수 있는 방안을 논의했다. 특히 이날 행사에는 박재현 대표이사 사장이 참석해 30년 넘게 긴밀한 소통과 파트너십을 이어온 13개 협력사에 감사패를 전달하며 상호 존중과 신뢰를 바탕으로 함께 일궈낸 값진 결실의 의미를 되새겼다. 감사패를 받은 원료 협력사는 ▲원풍약품상사 ▲성진엑심 ▲삼오제약 ▲이성인터내셔널 ▲화일약품 등 5곳이며, 포장재 협력사는 ▲삼화당피앤티 ▲안진화학공업 ▲케이피텍 ▲오성프라스틱 ▲대흥아이비엔 ▲중앙제관 ▲영림포장공업 ▲동신관유리공업 등 8곳이다. 한미약품은 이번 행사를 계기로 협력사들과의 관계를 더욱 공고히 하며 앞으로도 상호 경쟁력을 높여 함께 성장하는 비즈니스 모델을 지속 발전시켜 나갈 것을 다짐했다고 설명했다.

◆Dx&Vx, 세계 최대 메디칼 전시회 'MEDICA 2024' 성료

디엑스앤브이엑스(DXVX)가 독일 뒤셀도르프에서 열리는 세계 최대 메디칼 전시회 MEDICA 2024에 참석하여 성공적으로 글로벌 비즈니스를 진행했다고 19일 밝혔다. MEDICA 2024는 70여개 국가에서 약 5300개 기업이 참석하고 8만3000명의 방문자가 관람했다. 디엑스앤브이엑스는 이번 전시회에 정부지원기업으로 선정돼 K-Sensor관에 부스를 마련했다.디엑스앤브이엑스는 이번 전시회를 통해 전통적인 의료기기 외 K-Sensor·분자유전 진단 지놈체크·동반진단 CLIDEX, 디지털헬스케어 서비스와 함께 경구용 비만치료제, 항암백신 등 신약과 mRNA 백신 플랫폼 등을 대대적으로 홍보했다. 디엑스앤브이엑스는 글로벌 바이오 헬스케어 기업들과의 미팅을 통해 분자유전 진단 지놈체크와 동반진단 CLIDEX, 디지털 헬스케어 제품들의 유럽시장 공급을 위한 판로 구축에 성공한 것으로 평가했다. 플랫폼과 신약에 대한 글로벌 관심도 높았다. 상온 초장기 보관 mRNA 백신 플랫폼 등에 대한 글로벌 서브 라이선스 등 플랫폼 비즈니스를 개시하고 경구용 비만치료제, OVM-200 항암백신의 라이선스 아웃을 위한 비즈니스 미팅이 이어졌다. DXVX는 사업 성과로 이어지도록 세부일정을 논의중인 상황이다. DXVX는 이러한 성과를 통해 MEDICA 2024 주최측에서 가장 독특하고 흥미로운 아이템을 보유한 기업으로 선정되기도 했다고 회사는 설명했다.

◆한국유나이티드제약, 튀르키예·UAE 중동 바이오메디컬사절단 참가

한국유나이티드제약이 한국의약품수출입협회와 KOTRA가 주최하는 중동 바이오메디컬 무역사절단에 참가한다고 19일 밝혔다. 중동 바이오메디컬 무역사절단은 2024 중동 바이오메디컬 수출로드쇼 사업의 일환으로 이달 18일부터 22일까지 5일간 튀르키예와 아랍에미레이트(이하 UAE)를 방문해 현지 업체와의 1:1 미팅, 현지 기관 방문, 의약품 시장 설명회, 수출상담회, 인허가 및 시장진출 컨설팅 등 다양한 프로그램을 진행할 예정이다. 사절단에는 국내 의약품 및 의료기기 제조 수출기업 19개사가 참가할 예정이다. 한국유나이티드제약은 이번 사절단에 참가하여 튀르키예 현지 업체 20개사와 UAE 업체 6개사를 만나 수출 및 시장진출에 관한 만남을 진행할 예정이다. 회사에 따르면 튀르키예 의약품 시장은 현재 약 40억달러 수준으로 최근 급성장하고 있는 시장 중 하나이다. 특히 의료용품의 수입 비중이 상대적으로 높고 국가적 차원에서 병원 건설 등 의료 시스템을 확대해나가고 있어 잠재력이 매우 높은 시장이다. 또 중동뿐만 아니라 유럽시장의 교두보 역할도 할 수 있는 지리적 이점을 지니고 있어 추후 지속적으로 성장할 것으로 전망된다고 회사는 설명했다.

◆JW이종호재단, 장애인 미술 공모전 '2024 JW 아트 어워즈' 시상식 개최

JW중외제약의 공익재단인 JW이종호재단은 지난 18일 경기도 과천시 소재 JW사옥에서 장애인 미술 공모전 '2024 JW 아트 어워즈' 시상식을 개최했다고 19일 밝혔다. 올해로 10회째를 맞은 'JW 아트 어워즈'는 장애 예술인들에게 창작활동의 기회를 제공하기 위해 JW이종호재단이 주최하는 미술 공모전이다. 고(故) 이종호 JW중외제약 명예회장이 "장애인도 문화예술 활동을 통해 사회를 밝게 만드는 존재"라는 신념 아래 2015년에 이 공모전을 제정했다. 총상금은 국내 장애인 미술전 중 최고 수준이며 지난 9년간 278명의 수상 작가를 배출했다. 올해 공모전은 지난 7월 8일부터 8월 30일까지 두 달여간 만 16세 이상 장애인 예술작가를 대상으로 '너와 나, 우리의 세상은'을 주제로 미술 작품을 응모 받았으며, 총 188점의 미술 작품이 접수됐다. JW이종호재단은 이번 시상식에서 ▲대상 1명(500만원) ▲최우수상 2명(각 300만원) ▲우수상 2명(각 200만원) ▲장려상 2명(각 100만원) ▲입선 20명(각 30만원)에게 총 2300만원의 상금을 수여했다.

◆대원제약, 물품 기부 캠페인 '아름다운 데이' 성료

대원제약이 임직원들로부터 물품을 기증받아 소외 계층을 지원하는 기부 행사인 '아름다운 데이'를 진행하고 성황리에 마무리했다고 19일 밝혔다. 올해로 13회를 맞이한 '아름다운 데이'는 자원의 재순환과 재사용을 통해 환경을 보호하고 우리 사회의 소외된 이웃을 돕기 위해, 사회적 단체인 '아름다운가게'와 대원제약이 손을 잡고 2012년부터 매년 진행하는 사회 공헌 활동이다. 대원제약 임직원들은 캠페인이 진행되는 동안 각자 재사용이 가능한 여러 물품들을 가져 왔으며 의류 380점, 잡화 315점 등 총 956점의 물품을 모아 기증했다. 아름다운가게는 기증받은 물품을 판매하고 해당 수익금을 소외 계층에 후원했다. 누군가에게 가치 있게 쓰일 수 있는 물건들을 나누며 저소득 이웃을 돕자는 취지로 시작된 이 캠페인은 13회를 진행하는 동안 총 1만4000여 점의 기부 물품을 받았다. 이는 총 47톤가량의 탄소 배출 절감 효과가 있으며 소나무 약 1만7000 그루를 심은 효과와 같다.

◆인바디 인도네시아, 신태용 감독 앰배서더 위촉

인바디 인도네시아는 인도네시아 페어몬트 호텔 자카르타에서 신태용 인도네시아 축구 국가대표 감독을 앰배서더로 위촉하는 행사를 진행했다고 19일 밝혔다. 신태용 감독은 2027년까지 인바디 인도네시아 앰배서더로 활동하며 인바디와 체성분측정을 기반으로 한 건강 관리의 중요성을 인도네시아 전역에 알릴 계획이다. 이번 홍보대사 위촉은 한국의 저명한 스포츠인으로서 체성분분석의 중요성을 누구보다 잘 이해하고 오랜 기간 인바디를 활용해 온 신태용 감독의 경험이 한국의 대표 헬스케어 브랜드인 인바디의 정체성과 완벽히 부합한다는 점에서 성사됐다. 신태용 감독은 인바디 인도네시아의 소셜 미디어 콘텐츠 등을 통해 활동할 계획이며 전시회와 브랜드 행사에 참석해 스포츠인의 관점에서 인바디의 전문성과 필요성을 전하는 데 중점을 둘 계획이다. 실제로 신태용 감독은 홍보대사 위촉식과 인도밀크(Indomilk) 행사에서 인도네시아 축구 국가대표팀이 인바디를 과학적 컨디션 관리의 핵심 도구로 활용하고 있다고 밝혔다. 대표팀 소집 시작과 동시에 전 선수의 인바디 검사를 실시해 개인별 체성분을 정밀하게 분석해 선수들의 평소 자기관리 수준을 객관적으로 파악할 수 있으며 인바디 데이터를 기반으로 개별 선수에게 최적화된 훈련 강도와 영양 관리 프로그램을 제공한다.

◆오스템임플란트-KCC글라스, 장애인 생활시설 환경 개선 나서

오스템임플란트와 KCC글라스가 경기도 고양시에 위치한 장애인 거주시설인 '꿈나무의 집' 환경 개선 인테리어 시공을 완료하고 기념식을 개최했다고 19일 밝혔다. 꿈나무의 집은 지난 1997년 개원한 794㎡(약 230평) 규모의 장애인 생활시설로 장애인들이 꿈과 희망을 품고 살아갈 수 있도록 다양한 지원과 돌봄을 제공하는 공간이다. 현재 약 25명의 장애인과 봉사자가 함께 생활하고 있다. 이번 인테리어 시공은 지난해 12월 국제 봉사단체 좋은 로타리 클럽과 연계해 진행한 사회 공헌 활동의 연장선으로 장애인 시설의 안전과 편의성 제고에 중점을 뒀다. 실제로 양사 인테리어 시공팀 10여명이 직접 현장을 찾아 파손 부위 및 안전시설 등을 점검한 결과 간판과 바닥재 신규 설치가 필요하다고 판단해 오스템임플란트는 내·외부 간판 설치 및 보수, KCC글라스는 바닥재 공사를 맡아 지난 6~7일 시공 작업을 완료했다. 이날 오스템파마도 사회공헌 활동에 동참하고 자사의 치약과 칫솔 선물세트 등을 '꿈나무의 집'에 기증했다. 한편 오스템임플란트의 인테리어사업부는 이달 기준 병·의원 1500여개 시공을 완료하는 등 관련 법규를 준수하면서도 안전하고 믿을 수 있는 우수한 품질로 고객들에게 호평 받고 있다고 회사는 설명했다.